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Les maladies allergiques affectent aujourd’hui des millions de personnes. Les allergies alimentaires, en particulier, ont augmenté de façon spectaculaire au cours des dernières années, ajoutant un nouveau sentiment d'urgence à la nécessité d’en comprendre les causes.

Un lien causal semble exister entre les changements de nos modes de vie dans les sociétés occidentales et la fréquence croissante du nombre de cas.

Et si les évolutions dans la composition et la fonction du microbiote dans la petite enfance étaient en cause ?

C’est ce que nous vous proposons de découvrir dans les lignes qui suivent.

La « Marche Allergique »

La prévalence des maladies allergiques (nombre de cas à un instant donné dans une population) n'a cessé d'augmenter au cours des 50 dernières années. L’allergie emprunte souvent un développement progressif : (dermatite atopique, allergie alimentaire, asthme, rhinite allergique) appelée Marche Allergique (1)

Si l’augmentation de la prévalence de l'asthme a été la première à être enregistrée, plus récemment, les réactions allergiques aux aliments sont devenues un problème de santé publique important.

Dans les pays développés du monde entier, près de 10% des enfants d'âge préscolaire souffrent actuellement d'allergies alimentaires.

Bien que des centaines d'aliments puissent provoquer une réaction allergique, huit en particulier - lait, œufs, arachides, noix, blé, soja, poisson et crustacés - représentent la majorité des cas.

Face à cette augmentation rapide des cas d’allergie, il est désormais établi que la modification de nos modes de vie en particulier pendant l’enfance favorise les maladies allergiques.

En effet, la petite enfance est un moment important où le contexte environnemental influence la sensibilité aux maladies allergiques - en particulier en ce qui concerne le microbiote.  

Pourquoi l'allergie existe-t-elle?

Le terme « allergie » a été inventé en 1906 par le pédiatre viennois Baron Clemens von Pirquet à partir des mots grecs allos (autre ou altéré) et ergon (réaction).

Une avancée dans la compréhension de l'allergie alimentaire s'est produite en 1921, lorsque Prausnitz et Kustner ont déterminé que l'hypersensibilité à un antigène pouvait être transférée passivement avec le sérum d'un individu. Kustner, qui était allergique au poisson - à transmis un peu de son sérum à Prausnitz, qui n'était pas allergique au poisson - par injection intradermique. Lorsque Prausnitz a ensuite mangé du poisson, le site d'injection est devenu chaud, rouge et enflé.

Les antigènes responsables de cette réaction étaient appelés atopènes, et le facteur plasmatique qui conférait une sensibilité était connu sous le nom de réactine atopique. Depuis la découverte des Immuno-globuline E (IgE), les mécanismes par lesquels les allergènes provoquent les symptômes cliniques ont été élucidés.  

La manifestation d'une allergie s’explique par une réactivité immunitaire excessive et potentiellement dommageable pour l'hôte.

Dans ce contexte, la prévalence croissante des allergies alimentaires dans les sociétés occidentalisées est parallèle à celle d'autres troubles allergiques et inflammatoires tels que l'asthme, les maladies inflammatoires de l'intestin et le diabète. Ces maladies, sont de plus en plus associées à des variables démographiques peu communes dans les générations précédentes qui se sont répandues au 21e siècle, notamment la naissance par césarienne, l'alimentation au lait maternisé, l'exposition répétée aux antibiotiques et la consommation d'aliments transformés riches en graisses et sucre et pauvre en fibres alimentaires

Ces pratiques ont en commun leur capacité à modifier la composition des populations bactériennes qui vivent dans et sur notre corps (les microbiotes).

La constitution du microbiote

Immédiatement après la naissance, la colonisation microbienne prend place. Lors de l'accouchement par voie naturelle, les bactéries de la maman sont transmises au nouveau-né pour créer la population microbienne fondatrice de ses microbiotes. Le lait maternel façonne ensuite la diversification du microbiote intestinal en fournissant des anticorps, ainsi que des sucres prébiotiques qui favorisent le développement d'espèces adaptées à l'utilisation de cette source de nourriture.

 

La naissance par césarienne et l'alimentation externe perturbent cette stratégie de développement hôte-microbe. Chez les nourrissons nés par césarienne, les populations bactériennes dérivées de la peau de la mère ou du soignant prédominent.

Les laits pour nourrissons, les pré- ou probiotiques ne reproduisent qu’imparfaitement l'effet du lait maternel sur le développement et la stabilité microbiennes néonatales.

La composition des communautés bactériennes intestinales est plastique pendant la petite enfance et continue de changer rapidement en réponse aux interventions environnementales, notamment l'invasion de micro-organismes pathogènes, le traitement antibiotique et l'alimentation, ce qui pourrait, affecter l'homéostasie immunitaire. L'utilisation d'antibiotiques a un impact profond sur ces communautés microbiennes en développement ; des données épidémiologiques établissent un lien entre l'utilisation pré et postnatale d'antibiotiques et le développement ultérieur d’une dermatite atopique (2) et d’une allergie au lait de vache (3).

On sait aussi qu’une dysbiose intestinale (déséquilibre du microbiote) au cours des 100 premiers jours de la vie peut influencer le développement ultérieur d'une maladie allergique (4).

Les modifications du microbiote intestinal induites par l'environnement entraînent des maladies allergiques en limitant la diversité microbienne et en épuisant les populations de bactéries ayant une fonction de barrière protectrice. En même temps que la dysbiose intestinale elle-même peut être aggravée par inflammation allergique.

Ainsi, le microbiote intestinal est susceptible d'avoir un rôle majeur dans l'initiation, la régulation et la promotion de la sensibilisation allergique.

Le microbiome cutané en première ligne

La Marche Allergique se manifeste généralement d’abord sur la peau, suggérant que la peau pourrait avoir un rôle particulier dans le déclenchement de la sensibilisation allergique ou posséder le seuil le plus bas pour manifester des symptômes.

Chez les patients atteints de dermatite atopique, une réduction de la diversité microbienne cutanée se produit pendant les poussées de la maladie. Les poussées éruptives sont caractérisées par une abondance accrue de Staphylocoques dorés pathogènes (ce qui explique la baisse globale de la diversité microbienne). Ces perturbations du microbiote cutané influencent la « sensibilisation allergique » dans un contexte où les fonctions barrières de la peau de l ’atopique sont altérées.

Comment apparait la sensibilisation allergique aux aliments ?

L'hypothèse de régulation des barrières

Le système immunitaire peut être considéré au sens large comme une composante essentielle de notre capacité à coexister avec un environnement abondant à la fois en expositions inoffensives et en menaces infectieuses ou nocives.

Son rôle est d'éliminer les substances étrangères potentiellement dangereuses tout en évitant les réponses pathologiques aux microbes amis ou aux aliments.

L'allergie pourrait être considérée comme un niveau supplémentaire de protection contre les éléments étrangers qui arrivent à pénétrer dans notre corps.

À l'état normal, le microbiote joue un rôle de barrière. D’une part il régule la production de messagers qui stimulent la muqueuse intestinale pour produire une couche muqueuse protectrice. D’autre part produit des peptides anti microbiens (véritables antibiotiques) capables de détruire les bactéries indésirables.

Ces fonctions de protection barrière induites par notre microbiote réduisent la capacité des allergènes alimentaires à traverser le tube digestif et à accéder à la circulation générale.

Or c’est grâce au microbiote pendant la période néonatale que le système immunitaire va constituer son répertoire de cellules immunitaires mémoires à la fois de défense mais aussi de tolérance pour aider à l'exclusion immunitaire. Le microbiote protège ainsi la barrière muqueuse en développement de l'intestin grêle et limite l'absorption des allergènes alimentaires.

Les protéines alimentaires potentiellement nocives qui échappent à la digestion sont exclues par ces mécanismes de barrière.

Des défauts dans les réponses protectrices innées ou adaptatives induites par les bactéries pourraient aggraver les prédispositions génétiques qui rendent l'hôte sensible au contact et à l'entrée des allergènes et provoquent un stress direct ou indirect dans la barrière épithéliale, en particulier dans la peau ou la muqueuse intestinale.

Les surfaces barrières en équilibre sont dans un état anti-inflammatoire. Lors d'une activation médiée par des allergènes, les cellules épithéliales sécrètent des messagers qui vont reprogrammer les cellules tolérogènes en cellules de défense déclenchant la réaction allergique.

Les maladies allergiques peuvent être considérées, dans ce contexte, comme une conséquence de la dérégulation induite par l'environnement de la barrière muqueuse épithéliale.

L'hypothèse de « régulation des barrières » suggère que les quantités accrues d’antigènes spécifiques aux allergènes alimentaires reflètent une réduction des capacités d’exclusion de la barrière qui se traduit par un passage des allergènes dans la circulation systémique

Ainsi, en l'absence de régulation de la barrière par le microbiote, une réponse exagérée aux allergènes alimentaires apparait.

Conclusion et perspectives futures

L'incidence en forte augmentation des maladies allergiques au cours des dernières décennies suggère que la sensibilité aux allergies est influencée par des facteurs environnementaux.

Cette composante environnementale à la sensibilisation indique que l'état allergique est plastique et peut donc être modulé.

Le microbiote est une cible déjà identifiée qui a le potentiel de moduler les réponses en plusieurs points le long du continuum des maladies allergiques.

Les stratégies de modulation du microbiome pourraient être efficaces soit comme traitement préventif (pour restaurer la fonctionnalité dans le contexte d'une dysbiose induite par l'environnement), soit comme traitement d'appoint co-administré avec des allergènes administrés par voie orale.

Pour le moment, les preuves de l’efficacité des probiotiques sont limitées à la petite enfance; une méta-analyse des essais cliniques a déterminé que l'administration prénatale ou postnatale précoce de probiotiques réduisait le risque de sensibilisation atopique, mais n’a pas montré d’efficacité sur l'asthme.

La modulation du microbiote pour lutter contre les conséquences de la dysbiose et l’affaiblissement des barrières est une voie thérapeutique en plein développement.  

 

(1) Alduraywish, S.A., Lodge, C.J., Campbell, B., Allen, K.J., Erbas, B., Lowe, A.J., and Dharmage, S.C. (2016). The march from early life food sensitization to allergic disease: a systematic review and meta-analyses of birth cohort studies. Allergy 71, 77–89.

(2) Lee, S.Y., Yu, J., Ahn, K.M., Kim, K.W., Shin, Y.H., Lee, K.S., Hong, S.A., Jung,Y.H., Lee, E., Yang, S.I., et al. (2014). Additive effect between IL-13 polymor- phism and cesarean section delivery/prenatal antibiotics use on atopic derma- titis: a birth cohort study (COCOA). PLoS ONE 9, e96603.

(3) Metsa¨ la¨ , J., Lundqvist, A., Virta, L.J., Kaila, M., Gissler, M., and Virtanen, S.M. (2013). Mother’s and offspring’s use of antibiotics and infant allergy to cow’s milk. Epidemiology 24, 303–309.

(4) Arrieta, M.C., Stiemsma, L.T., Dimitriu, P.A., Thorson, L., Russell, S., Yurist- Doutsch, S., Kuzeljevic, B., Gold, M.J., Britton, H.M., Lefebvre, D.L., et al.; CHILD Study Investigators (2015). Early infancy microbial and metabolic alter- ations affect risk of childhood asthma. Sci. Transl. Med. 7, 307ra152.